癌症检测行业深度研究报告：液体活检，千亿级癌症检测蓝海

一、液体活检是癌症检测的重要工具

二代测序成本不断降低，促进液体活检的大规模临床应用

二代测序是一种高通量测序技术，能够同时对大量DNA进行测序。第二代测序（Next-generationsequencing，NGS）又称为高通量测序（High-throughputsequencing）。二代测序引入了可逆终止末端，从而实现边合成边测序（SequencingbySynthesis），并具有通量高、读长短的特点，适合高通量的DNA测序。

现有的技术平台主要有海外基于边合成边测序的Illumina（Miseq/Hiseq/Novaseq）、基于连接测序法的LifeTechSolid、基于焦磷酸测序法的Roche-454等。

低廉的高通量测序使基于二代测序的液体活检成为可能。血液中存在大量的非细胞DNA（cfDNA）是液体活检的良好样本。过去由于测序的高昂价格，基于二代测序对非细胞DNA进行检测的液体活检技术难以大规模应用。价格低廉的高通量测序使得针对cfDNA的液体活检成为可能。

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液体活检是新兴的非入侵性的检测手段

液体活检指提取人体中的非固体组织样本进行检测的方法。广义的液体活检包括对血液、尿液、唾液等所有体液以及粪便的收集和检测。自20世纪90年代以来，血浆非细胞DNA的发现、富集技术的改进以及高通量测序技术的发展使得液体活检技术的商业化加速，逐渐在生育健康、遗传病诊断和癌症的早期筛查等领域进入临床实用化。截至目前，液体活检技术有四个主要的发展阶段，分别为二十世纪九十年代前的科学探索期，二十世纪九十年代的技术发展期，二十一世纪及以后的产业发展期（2000-2010）和产业爆发期（2011至今）。

主流液体活检技术主要使用循环肿瘤细胞或者非细胞DNA进行检测。非细胞DNA（cell-freeDNA,cfDNA）是最易获得且被研究得最多的液体活检样本类型。循环肿瘤DNA（circulatingtumorDNA,ctDNA）是非细胞DNA的一种，特指由肿瘤细胞释放的、可能带有特定突变非细胞DNA。循环肿瘤细胞（circulatingtumourcell,CTC）也是液体活检中常见的样本类型。对CTC的分离和鉴定可以用于预后诊断和对抗药性的监测。

传统肿瘤早筛技术主要为医学影像学检查、肿瘤标志物检测以及组织活检。

医学影像学是以非入侵性方式取得人体内部组织影像的技术。在癌症检测中，常见的医学影像学检测方式包括计算机断层扫描成像（computedtomography,CT）、磁共振成像（magneticresonanceimaging,MRI）、X射线成像、超声成像等等。医学影像学检测一直被用作癌症检测和诊断的主要手段，然而影像学检测耗时较长、对设备及医生水平要求较高，难以作为大规模筛查手段。

肿瘤标志物检测通过对血液中的肿瘤标志蛋白进行检测从而预判肿瘤发生。肿瘤标志物检测是较为广泛使用的进行癌症筛查的非入侵性检测手段。肿瘤标志物蛋白是一组经临床研究证实的、与恶性肿瘤发生高度相关的蛋白，常见蛋白包括癌坯抗原（CEA）、甲胎蛋白（AFP）、癌抗原125、癌抗原15-3等等。肿瘤标志物对于肿瘤的预测效果较差、容易出现假阴性结果，基于NGS技术的液体活检是未来发展趋势。

组织活检从患者体内提取病变组织并进行病理学检查。组织活检入侵性强，患者的实施意愿低；步骤繁琐，难以进行大规模筛查。当然，目前组织活检准确性高，仍是行业金标准，一般用于临床的最后诊断。对于一些可及性较差的组织，例如脑、肺、肝等，建议使用液体活检的方法进行初筛。

液体活检与传统组织检测相比有诸多优势。传统组织检测需要抽取特定部位的身体组织，考虑到病人的承受能力以及组织提取的操作难度，难以在短期内多次重复抽取。液体活检仅需简单的抽血或粪便收集等操作，因此具有安全性高、非入侵性和简单可重复的特点。另外，液体活检也可以提供及时全面的疾病发展评估并实时检测药物效果。以上应用均难以用传统组织检测实现。

早筛产品：建议关注敏感性/特异性及PPV/NPV值

早筛产品的有效性以敏感性/特异性为基础。敏感性是指癌症患者中检测结果为阳性的比例，体现了产品判断阳性病例的能力，敏感性=真阳性人群/全部癌症患者。理想的早筛产品的敏感性为100%，即全部癌症患者均被检出，不存在假阴性人群。特异性是指在检测发现的未患癌症人群中检测结果为阴性的比例，特异性=真阴性人群/未患癌症人群。理想的早筛产品的特异性为100%，即全部未患癌症人群均被判定为阴性，不存在假阳性人群。可以看到，一个好的早筛产品应该具备高敏感性和高特异性两个特点。在实际研发中，常常需要权衡敏感性和特异性，应对不同的临床使用场景看重不同的指标。

评判早筛产品的另外两项指标为阳性预测值和隐形预测值。阳性预测值（PositivePredictiveValue,PPV）是指早筛产品判断为阳性（患癌）的受检者中，真正患癌的比例，是衡量早筛产品避免“误诊”能力的指标。PPV=真阳性人群/检测阳性人群。理想的早筛产品的PPV为100%，不存在假阳性人群。阴性预测值（NegativePredictiveValue,NPV）是指早筛产品判断为阴性（健康）的受检者中，真正未患癌的比例，是衡量早筛产品“漏检”能力、排阴能力的指标。早筛产品的四个性能指标联系紧密，受患病率以及癌种的影响，在产品设计时需要尽量平衡。

液体活检可应用于多种类型的癌症检测

液体活检可为癌症精准治疗提供全方面的信息。液体活检可提供的癌症相关信息包括突变、拷贝数改变、表观遗传学改变、基因融合等。基于这些信息，液体活检可以为肿瘤精准医学提供包括预断、指标物发现、分子分型定类、抗药性机制发现、疗效检测等多方面可以有效辅助诊断、监测和疗法选择的全方位信息。

液体活检在癌症的精准治疗方面待开发技术众多，应用前景广阔。当今业界正积极开发的技术包括对不同组分进行组织溯源技术、极早期癌症发现技术、以液体活检检测肿瘤异质性的技术、从循环肿瘤DNA的量和等位基因频率等信息推断肿瘤的期数、大小的技术等等。层出不穷的液体活检新技术将持续推动癌症精准治疗的庞大市场。

结合机器学习算法的全面性多维度组分分析是癌症液体活检技术的发展趋势。单一组分能够体现的信息是有限的，因此引入新型的全面多维度组分分析（emergingcomprehensivemultidimensionalprofilingstrategies）能够提取出更多潜在的生物信息学信息。机器学习（machinelearning）算法可以通过逻辑回归（logisticregression）、支持向量机（supportvectormachine）和多隐藏层复杂人工神经网络（complexartificialneuralnetworkswithhiddenlayers）等自动化寻找和检测、提取癌症特异性信号，建立模型并最终给出预测结果，因此机器学习算法是对多维度液体活检标志物组分分析的重要分析工具。

液体活检可广泛用于伴随诊断、MRD检测和癌症早筛等多种癌症检测。基于液体活检的优势，液体活检逐步被广泛用于全周期的癌症检测，包括伴随诊断（CompanionDiagnostics,CDx）,微小残留疾病检测（molecularresidualdiseasedetectionorminimalresidualdiseasedetection,MRD）和癌症早筛检测（CancerEarlyScreening）。

伴随诊断：伴随诊断是一种体外诊断技术，能够提供有关患者针对特定治疗药物的治疗反应的信息，有助于确定能够从某一治疗产品中获益的患者群体，从而改善治疗预后并降低保健开支。此外，伴随诊断还有助于确定最有可能针对治疗药物产生响应的患者群体。在癌症领域，伴随诊断技术一般用于确定适合特定靶向疗法的患者。

MRD微小残留疾病检测：癌症中微小残留病是指癌症治疗达到完全缓解后，用常规的形态学检测方法不能检测到明显的癌病灶。通过NGS检测可以发现用常规方法难以发现的癌症微小残留病灶，主要用于术后防止癌症复发。

癌症早筛检测：癌症早筛检测及早发现癌症或者癌前病变，提前告患者患癌风险。癌症筛查是降低癌症治疗负担最为有效的途径，有助于提高重点人群癌症早诊率和治疗率，提高患者生存率和生活质量，降低死亡率和未来发病率。

液体活检有望成为癌症的早期筛查的重要工具。癌症的早期筛查有助于提高生存率和降低治疗费用。有30-50%的癌症可以通过避免风险因素和采取适当的预防措施等方式进行有效预防。根据不同的癌症类型，癌症的早期筛查可以提高5-7倍的生存率。比如，在进行积极治疗的情况下，一期大肠癌的5年存活率高于90%，但四期大肠癌的5年存活率低于10%。大部分的早期癌症可以有效地被治愈，而且早期发现可以大幅度降低癌症的治疗费用。癌症的筛查、临床评价、诊断和分期均可通过液体活检技术来显著提高检测的准确性和速度。

癌症精准治疗依靠分子靶标对癌症进行分型。传统的癌症分类方式主要基于肿瘤发生的位置。随着医学界对癌症了解的深入，精准肿瘤学对肿瘤的分类不仅仅基于肿瘤的位置，还基于伴随癌症的突变，如在EGFR基因或TK基因上的突变。同一种癌症可以有不同的突变分型。基于不同的突变分型，医生可以选择不同的靶向或者免疫疗法。

肿瘤靶向药物治疗和免疫治疗为新兴的肿瘤治疗手段。靶向治疗通过干扰癌变或肿瘤增生所需的特定分子来阻止癌细胞增长。在临床用药前，医生需要利用伴随检测判定肿瘤患者的肿瘤是否带有特定的靶向位点如酪氨酸激酶、表皮生长因子受体等，进而为患者选择不同的靶向药物。癌症免疫疗法通过抑制肿瘤细胞激活免疫系统来治疗癌症，主要位点如PD-1/PD-L1等也需要通过伴随检测来判定患者最适合的药物和疗法。

靶向治疗和免疫治疗均需要液体活检伴随诊断进行辅助诊断。NGS伴随诊断可以对肿瘤进行全面的基因组检测，将靶向制剂和免疫疗法制剂与具有特定分子特征（药物可发挥作用）的癌症患者进行配对，因此是最为广泛使用的伴随诊断方式。基于NGS的液体活检具有简单易操作和准确性高等特点，将成为未来伴随诊断的主流方式。

二、液体活检市场、产业链及监管政策

癌症是全球第二大死亡原因，中国癌症患病人群基数庞大

推行液体活检癌症早筛具有显著的卫生经济学效益。我们以结直肠癌为例，推算癌症早筛所带来的卫生经济学效益。弗若斯特沙利文（转引自诺辉健康招股书）预计到2023年，中国的结直肠癌发病患者数将增加到48.9万，并在2030年进一步增加到60.1万。对于处于晚期远程转移阶段、早期原位阶段、癌前病变阶段的结直肠癌治疗所需费用分别为20万元以上、8.3万元和0.8万元。我们假设结直肠癌早筛的阳性预测值为46%（参考诺辉健康“常卫清”的数据，即可以早期发现46%的结直肠癌患者），对不同早筛渗透率的情形进行推算：癌症早筛在最理想情形（结直肠癌早筛渗透率100%）下，可以降低超过19%的社会总体治疗费用（从1202亿元降至971亿元），具有显著的卫生经济学效益。考虑到癌症早筛技术的发展，阳性预测值不断提高，社会经济效益将会更加显著。

全球及中国癌症液体活检市场空间庞大

液体活检在中国的潜在市场空间将达3400亿元。液体活检在中国拥有庞大的潜在市场规模，灼识咨询预计到2030年在癌症伴随诊断、微小残留病监测和癌症早筛早检等三个领域的潜在市场规模分别为45、150、290亿美元，总体市场空间达约485亿美元，约合人民币近3400亿。在液体活检技术日趋成熟和癌症早筛测试逐渐进入市场的背景下，我们判断现阶段中国液体活检市场规模仍然被大幅低估。

针对高危人群的多癌种NGS-based癌症早筛均有百亿级市场规模。癌症早筛在多种发展进程较快的癌种中有突出的用途。我们认为，针对发展进程较快的癌种，高危人群是最有机会使用癌症早筛的人群，高危人群市场也将是癌症早筛最先发育的市场。我们按照下表假设对2030年各癌种的市场规模进行测算，测算所得肝癌、结直肠癌、肺癌和胃癌的市场规模分别为177亿元、75亿元、108亿元和246亿元，共计针对高危人群的早筛市场规模为606亿元。

癌症液体活检的产业链

癌症液体活检产业链主要分为上、中、下游，液体活检服务提供商处于中游。

液体活检产业链的上游企业主要是测序用品的供应商。其中主要包括测序仪、DNA/RNA提取仪以及各种测序耗材、试剂盒的供应商。现阶段测序仪器供应商主要以illumina为主，该公司几乎垄断二代测序机器的供应。其余企业主要供应耗材、DNA/RNA提取仪器及试剂等，包括BIO-RAD，ThermoFisher，QIAGEN等等。

中游则为液体活检服务提供商。中游的NGS-based液体活检服务提供商的商业模式主要分为两种：中心实验室模式（Laboratory-DevelopedTest，LDT）和IVD模式。中心实验室模式指医院把患者的样本寄送给公司的实验室进行检测；IVD模式指公司帮助医院建立内部实验室，搭建NGS检测平台，同时提供培训和支持，之后向医疗机构提供经过药品监管部门审批注册的检测产品。

产业链的下游主要为医疗服务提供商。客户向中游企业提供样本，由中游企业或单位提供测序服务并分析测序数据，生成液体活检报告，供下游企业或单位作科学参考。下游客户主要包括医院、医学检测实验室及普通消费者等。知名机构包括美年大健康、海吉亚、各大公立医院及私立医院等。

液体活检的监管政策与业务模式

中美两国对癌症液体活检的监管政策相似。非入侵性的液体活检技术安全性较高，因此各地对于液体活检技术的应用和推广监管较为宽松。液体活检技术及服务由医学检测实验室或者液体活检服务提供商进行研发，并通过各自内部的验证，即可通过实验室研发测试（LaboratoryDevelopedTest,LDT）的名义推向市场，作有限度的临床使用。在进入大规模临床应用之前，液体活检测试需要向监管部门（中国为NMPA，美国为FDA）提出上市申请，并提供大量可信的临床试验数据证明该测试的有效性。在中国，国家卫健委对在各医疗机构应用的液体活检测试进行事后监管。

NGS-based肿瘤早筛产品落地的业务模式主要为IVD+LDT模式。LDT模式是指实验室自行研发、验证和使用的检测方法。患者可以通过自行向实验室提出申请进行检测，实验室通过收取一定的费用提供检测服务，其开展不需要通过药品监管部门的批准。LDT模式通常应用在仍没有同品种检测产品上市的领域，如除结直肠早筛以外的大部分癌症早筛。

详见报告原文。

（本文仅供参考，不代表我们的任何投资建议。如需使用相关信息，请参阅报告原文。）

精选报告来源：【未来智库官网】。